Alien: Isolation is een survival horror spel gebaseerd op de Alien franchise. Als Amanda Ripley, de dochter van Ellen Ripley, navigeer je door een steeds onvoorspelbaarder wordende wereld terwijl je aan alle kanten wordt geconfronteerd met een paniekerige bevolking en een onvoorspelbare Alien. Je moet middelen verzamelen, improviseren en je verstand gebruiken, niet alleen om te slagen in je missie, maar om gewoon te overleven. Naast de hoofdverhaalmode is er de Survivor-modus waarin de speler moet ontsnappen uit een speciaal ontworpen map en onderweg secundaire doelen moet vervullen, terwijl hij agressief wordt opgejaagd door de alien. Deze modus bevat online ranglijsten.

Vijftien jaar na de gebeurtenissen van Alien komt Amanda, de dochter van Ellen Ripley, in een wanhopige strijd om te overleven op een missie om de waarheid achter de verdwijning van haar moeder te ontrafelen.