Na zijn promotie door Michael Corleone tot Don van New York, breiden spelers zich uit naar nieuwe steden terwijl ze hun families opbouwen door bedrijven af te persen, illegale misdaadsyndicaten te monopoliseren en nieuwe families te verslaan in een poging de machtigste maffiafamilie van Amerika te worden. Om spelers te helpen hun rijk te beheren, introduceert The Godfather II "The Don's View" - een innovatieve strategie-meta-game waarmee spelers de hele wereld kunnen overzien terwijl ze het familiebedrijf laten groeien. Met de Don's View kunnen spelers hun misdaadsyndicaten bouwen, verdedigen en uitbreiden, terwijl ze de bewegingen en plannen van de rivaliserende families in de gaten houden. Spelers leren ook de zaken van georganiseerde misdaad te beheersen door een familie van Made Men op te bouwen, crew te huren, opdrachten uit te delen en hun beste mannen omhoog te promoveren. Gevestigd in een verbluffende open-wereldomgeving, breidt The Godfather II de populaire gameplaymechanica van het eerste spel uit en verdubbelt het de kenmerkende BlackHand-besturingsschema van de serie, dat nu nog meer viscerale hand-tot-hand brutaliteit aan je vingertoppen biedt, met de introductie van een nieuw combosysteem, druktechnieken en executies. In The Godfather II vechten spelers zij aan zij met hun zorgvuldig geselecteerde crew, die hun eigen vaardigheden en expertise hebben. Elk familielid is gespecialiseerd in een specifiek vakgebied zoals sloopwerk, brandstichting, techniek, eerste hulp en meer. Als De Don controleer je de familie, stuur je sommige van je mannen op missies terwijl je met anderen in actie gaat. De combinatie van strategische gameplay van georganiseerde misdaad en brute BlackHand-actie belooft The Godfather II te onderscheiden van andere open-wereldspellen. Speel de online multiplayer-modi van The Godfather II en word de echte Don der Dons. Neem je geld, wapens en crew van je singleplayerervaring mee naar online en voer maffia-oorlogvoering tegen maximaal 16 spelers van over de hele wereld. Speel als een van de crew-specialisten van de familie en test je beste strategieën terwijl je grondgebied overneemt en terugstrikeert naar rivalen. Verdien upgrades en geld die kunnen worden gebruikt in je singleplayerervaring.

In 1958, drie jaar na de gebeurtenissen van het eerste spel, roept de oudere maffiafiguur Hyman Roth een bijeenkomst bijeen met de Corleone-, Granados-, Mangano- en Almeida-families in Havana om hun toekomstige Cubaanse zakelijke vooruitzichten onder de coöperatieve regering van Fulgencio Batista te bespreken. Roth kondigt zijn voornemen aan om zijn bedrijven te verdelen tussen de vier families zodra hij met pensioen gaat. De gasten raken echter verstrikt in de aanhoudende Cubaanse Revolutie, en Corleone-onderbaas Aldo Trapani wordt tijdens de chaos vermoord. Don Michael Corleone, zijn broer Fredo, en Trapani's tweede-in-command, Dominic, weten te ontsnappen aan boord van een privévliegtuig, en Michael benoemt Dominic als zijn nieuwe onderbaas, en plaatst hem in charge van de familiezaken in New York City.