Je bent Sarah Kerrigan, voormalig Koningin van de Klauwen. Eenmaal de meest gevreesde entiteit in de melkweg, wacht je nu in een cel in de diepten van een hoogbeveiligd onderzoekslaboratorium. Voordat de moordzuchtige krachten van het Terran Dominion zich sluiten, moet je je ontsnapping naar de donkere uithoeken van de ruimte plannen… en je levende rijk terugwinnen in het Hart van de Swarm.

Na de gebeurtenissen van Wings of Liberty vallen de krachten van het Terran Dominion Sarah Kerrigan en haar bondgenoten aan in een onderzoeksfaciliteit in het gebied van het Umojan Protectorate. Kerrigan en andere bewoners ontsnappen naar het vlaggenschip van Raynor's Raiders, de Hyperion, maar Commandant Jim Raynor wordt afgesneden door het Dominion. De Hyperion ontsnapt, maar Kerrigan blijft achter om Raynor te vinden, alleen om een Dominion-nieuwsuitzending te horen die aankondigt dat hij is gevangen genomen en geëxecuteerd. Woedend keert Kerrigan terug naar het Zerg-gebied om de controle over de swarm terug te nemen en het tirannieke Dominion omver te werpen.

Op de vulkanische planeet Char onderwerpt Kerrigan een afvallige broed voordat ze de bezettende Dominion-krachten aanvalt. Kerrigan, in woede, vernietigt een Dominion-commandofort en doodt de commandant, Generaal Horace Warfield. Na een verandering van hart staat ze de gewonden en de ongewapenden toe te evacueren. Op de bevroren planeet Kaldir annuleert ze de lokale Protoss-krachten, herwint de lokale broed en evolueert de swarm om te overleven in het harde klimaat.

Zeratul bezoekt Kerrigan en adviseert haar haar krachten terug te winnen door naar Zerus te reizen, de oorspronkelijke thuiswereld van de Zerg. Op Zerus leert Kerrigan dat een gevallen Xel'Naga genaamd Amon verantwoordelijk was voor het maken van de Zerg zoals ze zijn: een oorlogszuchtige swarm, gebonden aan een enkele overkoepelende wil. Sommige primitieve Zerg ontkwamen echter en bleven onafhankelijke, voortdurend evoluerende wezens. Een dergelijke zerg genaamd Zurvan, bekend als de "Oude", ligt in een slapende staat en moet door Kerrigan worden gewekt voor zijn kennis over de oorsprong van de Zerg. Bij het ontwaken adviseert Zurvan Kerrigan om een primordiale broedplaats te zoeken om haar vroegere krachten terug te krijgen. Kerrigan betreedt de oude broedplaats en transformeert in een primitieve Koningin van de Klauwen. Ze doodt en absorbeert de genetische essenties van vier krachtige vijandige primitieve leiders en Zurvan nadat deze probeert haar essentie voor zichzelf te verzamelen. Een primitieve leider genaamd Dehaka en zijn roedel sluiten zich bij haar aan, op voorwaarde dat ze hen essentie geeft om te verzamelen.

Kerrigan wordt benaderd door een door Zerg geïnfecteerde Alexei Stukov, een voormalige Viceadmiraal van de Verenigde Aarde Directeur, die blijkbaar door Duran op Braxis is gedood. Met de hulp van Stukov valt Kerrigan een onderzoeksstation aan waar Emil Narud, een dienaar van Amon, Protoss-Zerg-hybriden kweekt. Na het uitschakelen van de beveiligingskrachten van de Dominion-faciliteit en Tal'Darim die loyaal zijn aan Narud, confronteert Kerrigan Narud in een krachtmeting. Eerst morft hij in Raynor en vervolgens in Kerrigans menselijke vorm, en hij steekt Kerrigan door voordat hij dodelijk gewond raakt. Hij onthult dat Amon is herrezen en sterft.

Ondertussen neemt Keizer Arcturus Mengsk contact op met Kerrigan en beweert dat Raynor levend en gevangen wordt gehouden, als een onderhandelingsmiddel tegen Kerrigan die de troonwereld van het Dominion, Korhal IV, aanvalt. Kerrigan geeft het nieuws door aan de Hyperion. Ze plannen om het Dominion-netwerk te hacken om Raynor te lokaliseren, maar de enige met dergelijke expertise is Kolonel Orlan, die gevangen wordt gehouden door Mira Han, een huurling die weigert hem vrij te laten. Daarom valt de Hyperion de mijnbouwoperaties van Mira aan, waardoor ze gedwongen wordt te voldoen. Orlan lokaliseert Raynor op een gevangenisschip dat voortdurend van locatie verandert. Kerrigan valt het schip aan en redt Raynor, die wordt afgeschrikt door Kerrigans verandering van vorm. Hoewel hij zichzelf niet kan dwingen Kerrigan neer te schieten, vertelt hij haar dat ze klaar zijn, ondanks haar bekentenis dat ze van hem houdt.

Nadat ze alle Zerg onder de swarm heeft verenigd, begint Kerrigan een invasie van Korhal, met de nadruk op de hoofdstad Augustgrad. Met de hulp van Dehaka en zijn roedel vernietigt ze Mengsk's Psi Destroyer, een apparaat dat de swarm van een afstand beschadigt maar ineffectief is tegen de primitieve Zerg. Terwijl Kerrigan de swarm stuurt om Mengsk's paleis aan te vallen, dringt kroonprins Valerian er bij haar op aan haar invasie te vertragen om burgerlijke verliezen te minimaliseren; ze accepteert, in de wetenschap dat Valerian niet zoals zijn vader is. Halverwege de laatste strijd arriveert Raynor om Kerrigan te helpen, tot haar grote verbazing. Samen slagen ze erin het keizerlijke paleis binnen te dringen. In de daaropvolgende confrontatie onthult Mengsk dat hij het Xel'Naga-artifact in zijn bezit heeft, van plan om het te gebruiken om Kerrigan te doden. Voordat Mengsk dat kan doen, interfereert Raynor, waardoor Kerrigan Mengsk kan doorsteken. Kerrigan doodt Mengsk door psionische energie in te spuiten, waardoor hij explodeert.

Terwijl het stof neerdaalt, bedankt Kerrigan Raynor voordat ze zich bij haar swarm voegt. Met haar wraakmissie voltooid verwerpt ze alles wat ze ooit was of had en bereidt zich voor om Amon, de vijand van alle levende wezens, onder ogen te zien in een conflict dat niet alleen het lot van de Koprulu Sector, maar van de hele Melkweg zal bepalen.