In 1986 vond 's werelds ernstigste nucleaire ramp plaats bij het kernstation in Tsjernobyl. De Sovjetautoriteiten richtten een 'Vervreemdingszone' van 30km op rond deze nucleaire woestenij, maar in 2006 werd de getroffen reactor geraakt door nog een explosie, wat alle levende wezens uitroeide en de grenzen van de Zone uitbreidde. Vanuit dit epicentrum kwamen hordes aan gemuteerde wezens, dodelijke straling, en een dodelijke, abnormale energie. De Zone werd afgezet door het leger, die iedereen die dom genoeg was om naar binnen te gaan onmiddelijk neerschoot.
Het is nu 2012 - de mensheid is verder en verder binnen de Zone gekomen, gedreven door meldingen van vreemde 'artefacten' die abnormale energie bevatten. Huurlingen en premiejagers concurreren om deze artefacten te heroveren, omdat ze buitensporige prijzen vatten op de markt. Anderen proberen de waarheid achter de Zone uit te vinden, terwijl anderen gewoon genieten van de verlatenheid en wetteloosheid. Wat hun motivatie ook is, deze individuelen - aaseters, inbrekers, avonturiers, eenzamelingen, doders, verkenners en dieven - zijn bekend komen te staan als S.T.A.L.K.E.R.s.
Wakker wordend in de Zone ben jij een zo'n S.T.A.L.K.E.R., vechtend voor overleving in deze door mensen gemaakte hel, terwijl je probeert de waarheid te ontdekken achter het sinistere verleden en de onheilspellende toekomst van Tsjernobyl.