Vijf jaar geleden ontsnapte Carl Johnson aan zijn stressvolle leven in Los Santos, San Andreas... een stad die zichzelf sloopt met gangs, drugs en corruptie. Waar filmsterren en miljonairs hun best doen om de drugsdealers en gangbangers te ontwijken.
Nu zijn het de vroege jaren '90. Carl moet naar huis. Zijn moeder is vermoord, zijn familie uiteengevallen en zijn jeugdvrienden gaan allemaal richting onheil.
Bij zijn terugkeer naar de buurt, wordt hij door een stel corrupte agenten vals beschuldigd voor moord. CJ moet gedwongen op een reis die hem door de hele staat San Andreas neemt, om zijn familie te redden en controle over de straten te krijgen.